Inmunología

INMUNIDAD

Es la resistencia que obtiene nuestro organismo frente a enfermedades causadas por bacterias, hongos y virus.

Sistema Inmunológico

Es un conjunto de células, tejidos y órganos diseminados por todo el cuerpo que se encargan de neutralizar y destruir agentes patógenos y células malignas.

Dentro los agentes patógenos se encuentran los microorganismos infecciosos tales como los hongos, bacterias y virus.

Características del Sistema Inmunitario

Tiene la habilidad de distinguir entre lo que propio de lo ajeno.

En ocasiones ocurren errores y el sistema inmunológico ataca células propias. • Enfermedades autoinmunes (Ejemplo: Artritis y diabetes)

Es especifico y desarrolla memoria.

Es dirigido contra de moléculas en específicas.

Crea memoria para realizar respuesta rápidas y más eficientes contra los agentes patógenos reincidentes.

El sistema inmunológico incluye la inmunidad innata y adaptativa.

Inmunidad Innata (natural)

Inmunidad innata: reacción temprana, natural o naive. Mecanismo de defensa bioquímicas y celulares, se producen antes de la infección y responde con rapidez.

Responde a sustancias infecciosas y de la misma manera en la siguiente infección.

Componentes:

Barreras físico-químicas: epitelios y sustancias antimicrobianas sintetizadas en la superficie celular.

Células fagocítalas: (neutrófilos, macrófagos) y linfocitos citolíticos naturales (NK).

Proteínas (citocinas) que regulan y coordinan numerosas actividades celulares.

Proteínas de la sangre, componentes el sistema complemento y otros mediados de inflamación.

Inmunidad especifica/adaptativa/adquirida: se produce como respuesta a la infección (estimulada por agente infeccioso) y se adapta a esta. Característica:

Especificidad: para antígenos de microorganismos y antígenos no microbianos.

Diversidad: amplia, receptores producidos por la recombinación somática de segmentos génicos.

Memoria: si, y a la segunda exposición reacciona rápidamente.

Inmunidad Adaptativa

Es capaz de reconocer y eliminar de forma especifica microorganismos y moléculas foráneas.

Características:

Especificidad antigénica- permite distinguir pequeñas diferencias en los antígenos.

Diversidad- reconoce millones de estructuras encontradas en los antígenos.

Memoria Inmunológica

Reconoce lo propio de lo ajeno

Inmunidad adaptativa humoral y celular.

Humoral- Un componente de la inmunidad adaptativa que envuelve la transformación de la células B a células plasmáticas que producen y secretan anticuerpos dirigidos contra a un antígeno en especifico.

Celular- inmunidad adquirida donde el rol de los linfocitos T ha sido predominante.

Cooperación entre los Linfocitos y las Células Presentadoras de Antígeno

Para que ocurra una respuesta inmune efectiva tiene haber una interacción entre los linfocitos y las células presentadoras de antígeno. • Antigen-presenting cells (APC)

Los linfocitos son los que definen los atributos inmunológicos de la especificidad, diversidad, memoria y el reconocimiento de lo propio de lo ajeno.

Existen dos mayores grupos de linfocitos que  son los linfocitos B (células B) y linfocitos T (células T) .

Linfocitos B

 Estos maduran en la medula ósea y cuando parten cada célula expresa en su membrana un receptor único para un antígeno en particular.

Este receptor unido a la membrana de la célula B se le conoce como anticuerpo unido a membrana.

Los anticuerpos son glicoproteínas que consisten de dos cadenas polipeptídica pesadas y dos cadenas livianas.

Las cadenas pesadas están unidas a las livianas por enlaces de disulfuro.

Selección Clonal

Cuando una célula B se encuentra con su antígeno esta se divide rápidamente.

Su progenie se diferencia a:

Células B memoria- tiene una vida media mayor y expresa el mismo anticuerpo de membrana que el de la célula B parental.

Células plasmáticas (Células B efectoras)- secreta el anticuerpo y posee bien poco o nada del anticuerpo de membrana.  Tienen una duración de varios días y pueden producir más de 2000 moléculas de anticuerpo por segundo.

Linfocitos T

 • Tienen origen en la médula ósea y su maduración ocurre en la glándula del timo.

 • Reconoce a los antígenos siempre y cuando estén asociados a proteínas membranales conocidas  por el  CPH (complejo principal de histocompatibilidad).

LT cooperadores: sintetizan citosinas que estimulan proliferación y diferenciación de los LT y otras células (LB, macrófagos y otros leucocitos).

LT citolíticos o citotóxicos (LTC): destruyen la célula infectada por virus y otros microorganismos intracelulares.

LT reguladores: inhiben la respuesta inmunitaria.

3° clase: linfocitos NK contra los virus y otros microorganismos intracelulares (I.I).

Para que la respuesta inmunitaria se dé se requiere de las CPA (célula presentadora de antígeno) que capturan los antígenos y los exponen a linfocitos específicos. Las mas especializadas son las células dendríticas, capturan antígenos microbianos del medio externo y lo transportan al órgano linfático presentador a los LT vírgenes. La destrucción de los antígenos requiere de células efectoras (LT activados, fagocitos maduros, leucocitos, etc.)

FASES DE LAS RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVAS

Reconocimiento de los antígenos:

Numerosos linfocitos derivan de la clonación (únicos precursor) y es capaz de reconocer y responder a un único antígeno específico, cuando este llega selecciona y activa el clon preexistente.

Hipótesis de la sección clonal: los clones se desarrollan antes y de forma independiente, de la exposición al antígeno.

Activación de los linfocitos:

Se produce por la señal de un antígeno y la segunda señal de productos microbianos o componentes de la respuesta de I.I a los microorganismos.

Señal 1: garantiza que la respuesta sea específica.

Señal 2: garantiza que la respuesta a los microorganismos se activen solo cuando es necesario y sea contra sustancias necesarias y no contra sustancias inocuas. Esta activación conste en la síntesis de nuevas proteínas, proliferación celular y diferenciación de células efectoras y de memoria.

FASE EFECTORA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: eliminación de los antígenos.

Los linfocitos activados en forma específica realizan funciones efectoras que eliminan los antígenos. Anticuerpos y LT eliminan microorganismos extracelulares e intracelulares, que a menudo requieren de la participación de células efectoras no linfocíticas y mecanismos de defensa en la I.I.

HOMEOSTASIS: disminución de la respuesta inmune, el sistema inmunitario vuelve a el estado basal de reposo, la mayoría de linfocitos estimulados por el antígeno muere por apoptosis, las supervivencia de los linfocitos depende de los antígenos, cuando son eliminados el estímulo decae. .

Tipos de linfocitos, subtipos por funciones, productos proteicos, pero morfológicamente iguales:

LB: sintetizan anticuerpos, derivados de la MO. Bbolsa de Fabricio.

LT: mediadores de la I.C, proceden de MO, pero migran y maduran en el timo. Subtipos:

LT cooperadores CD4+

LT citolíticos (LTC)CD8+

INMUNIDAD INNATA

La inmunidad innata es el mecanismo más antiguo de defensa contra los microbios y evoluciono para proteger de las infecciones a todos los organismos pluricelulares, incluso las plantas y los insectos.

La inmunidad innata cumple dos funciones importantes:

1. Es  la primera respuesta ofrecida frente a los microbios, que impide, controla o elimina la infección en el huésped. Al exponer la inmunidad contra diversos tipos de microbios, muchos microorganismos patógenos han adquirido estrategias para oponerse a la inmunidad innata.

Estas infecciones por tales microbios al ser más potentes y especializadas son capaces de eliminar los microbios que hayan resistido los mecanismos de defensa de la inmunidad innata.

2. Estimula las respuestas inmunitarias adaptativas y puede influir en su naturaleza en el sentido de que cobren una eficacia óptima contra los diversos tipos de microbios.

Los distintos componentes de la respuesta inmunitaria innata suelen reaccionar de un modo diferente contra los diversos microbios.

Varios componentes de la inmunidad innata funcionan en todo momento incluso antes de una infección.

Características del reconocimiento en la inmunidad innata:

Los productos microbianos que estimulan la inmunidad innata reciben el nombre de patrones moleculares  asociados a patógenos (PMAP) y los receptores que se unen a estas estructuras conservadas se llaman receptores para el reconocimiento de patrones. Los microorganismos de diversas clases por ejemplo: virus, bacterias gramnegativos, grampositivas, hongos, expresan PMAP distintos.

Debido a esta especificidad hacia las estructuras microbianas en sistema inmunitario innato es capaz de distinguir lo propio de lo ajeno, pero lo hace de un modo muy diferente al adaptativo. Los mecanismos de la inmunidad innata han evolucionado hasta reconocer los microbios (lo ajeno) y no las moléculas de los mamíferos (lo propio). Puede haber respuestas inmunitarias adaptativas contra los auto antígenos que culminen en una enfermedad auto inmunitaria, problema que no parece suceder en el caso de la inmunidad innata.

El sistema inmunitario innato reconoce los productos microbianos que suelen ser fundamentales para la supervivencia de los microbios. Esta adaptación adquirida por el huésped es importante, porque garantiza que los microbios no tengan ninguna opción para deshacerse de las dianas sobre las que actúa la inmunidad innata en un intento de eludir su reconocimiento correspondiente. En cambio los microbios pueden mutar o perder muchos de los antígenos reconocidos por el sistema inmunitario adaptativo, lo que les permite burlar la defensa del huésped sin poner en peligro su propia supervivencia.

Los receptores solubles son los responsables de favorecer la depuración de los microbios en la sangre y los líquidos extracelulares, al promover su captación por las células o al activar los mecanismos de destrucción extracelular.

Los receptores para el reconocimiento de patrones pertenecientes al sistema inmunitario innato están codificados por el ADN en línea germinar los linfocitos T y B son los principales componentes de la inmunidad adaptativa.

El sistema de la inmunidad innata también puede recocer células huésped agredidas o lesionadas. La inmunidad innata es capaz de contribuir a eliminar las células que alojan microbios aunque los productos microbianos no se encuentren expuestos sobre la superficie celular.

Receptores celulares para el reconocimiento de patrones. Entre ellos figuran los neutrófilos, los macrófagos, células dendríticas, las células endoteliales, células epiteliales, los linfocitos y otros tipos de células. Estos patrones están presentes sobre su superficie en las vesículas endosomicas y en el citoplasma, preparados para reconocer los microbios, estos patrones se encuentran vinculados a las vías de transmisión de señales intracelulares que activan diversas respuestas en las células como la producción de moléculas que favorecen la inflamación y defienden contra los microbios.

Receptores tipo Toll (RTT):

Toll se identificó como un gen de Drosophila que participa durante la embriogenia de la mosca en el establecimiento de su eje dorsoventral. La proteína toll también interviene en las respuestas antimicrobianas. El hombre tiene once RTT diferentes en su región citoplasmica. Los principales tipos celulares donde se expresan los RTT abarcan los macrófagos. Las células dendríticas, los neutrófilos, las células epiteliales de la mucosa y las células endoteliales.

Los RTT de los mamíferos participan en las respuestas a tipos muy divergentes de moléculas expresadas habitualmente por las células  microbianas pero no por los propios mamíferos.

Los RTT 3, 7, 8, 9 distinguen las sustancias propias de las ajenas según el lugar celular donde se encuentren los ligandos a los que se unen otros receptores para el reconocimiento de patrones.

Las lectinas de tipo C:

El más conocido es el receptor de manosa que interviene en la fogocitosis de los microbios, la dectina 1 que se une a los glucanos ligados a b-1.3 y b-1.6 existentes en las paredes celulares de los hongos, generan unas señales  que quedan interrumpidas por las vías de transmisión de señales del RTT.

Los receptores fagociticos:

Estos participan en la fisiopatología de la ateroesclerosis debido a la generación de células espumosas cargadas de colesterol.

Receptores de N- formil Met- leu- phe reconocen péptidos cortos que contienen residuos de N- formilmetionina se expresan en los neutrófilos y en los macrófagos ofrecen a los fagocitos la posibilidad de detectar las proteínas bacterianas y responder a ellas  igual que los receptores de quimiocinas en este caso ponen en marcha las respuestas intracelulares atraves de las proteínas G trimericas en una ceula en reposo. Las proteínas G también estimulan cambios en el citoesqueleto, que redundan en una mayor motilidad celular.

Los NLR (NACHT-LRR) son una familia de moléculas citoplasmáticas, caracterizadas por determinadas estructuras en sus dominios y que sirven como sensores intracelulares de las infecciones bacterianas.

Las proteínas que tienen dominio para la activación y el reclutamiento de las caspasas (CARD). Estas vías activan los factores de transcripción IRF-3 y KF.KB que estimulan la expresión de los interferones antivíricos de tipo I.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO:

Esta compuesto por barreras epiteliales, células circulantes y tisulares y proteínas plasmáticas, las principales células efectoras de la inmunidad innata son los neutrófilos, los fagocitos mononucleares y los linfocitos citoliticos naturales. Su misión es atacar a los microbios después de haber abierto una brecha en las barreras epiteliales y haber petrado en los tejidos o en la circulación. Los macrófagos y los linfocitos NK segregan citosinas que activan los fagocitos y estimulan la reacción celular de este proceso llamado inflamación. Esta puede dañar tejidos normales si los microbios penetran en la circulación son combatidos por diversas proteínas plasmáticas.

BARRERAS EPITELIALES

Las superficies intactas de los epitelios forman una barrera física entre los microbios del medio externo y el tejido del huésped. Los tres elementos de separación principal entre el medio y el huésped son la piel y las superficies mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio.

Las citosinas de la inmunidad innata atraen y estas activa a los leucocitos. Fomentan las actividades microbicidas  de los fagocitos (IFN) y estimulan las respuestas de los linfocitos NK y T. en las infecciones graves la producción sistémica en exceso de citosinas resulta nociva e incluso esta le puede provocar la muerte al huésped.

Las moléculas producidas durante las respuestas de la inmunidad innata estimulan la inmunidad adaptativa e influyen sobre la naturaleza de su respuesta. Los macrófagos activados por los microbios y por el IFN sintetizan coestimuladores que favorecen la activación de los linfocitos T efectores productores del propio IFN.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

El CMH es el producto de un conjunto de genes que hacen que los linfocitos rechacen tejidos trasplantados y detecten elementos extraños; también participan en la inducción de la respuesta inmune específica, presentando antígenos a los linfocitos T.

Los marcadores moleculares de la superficie de membrana exteriorizan el ambiente intracelular y le brindan una identidad tisular reconocida por el sistema inmune.

Normalmente las moléculas de CMH se unen a elementos propios y esto no activa a los linfocitos T, pero cuando por infección o cambios patológicos de la célula portan una molécula extraña en lugar de una propia, la célula T se activa.

En la respuesta de los linfocitos T influye: la genética, estructura y origen del antígeno, familia de la célula presentadora y la región del organismo.

Características del CMH.

Expresión: moléculas glicoproteícas unidas a la membrana celular.

Poligenismo: moléculas codificadas en la región CMH, en el cromosoma 6.

Polimorfismo: hay formas alternativas múltiples de un gen, por lo tanto, son diferentes entre los individuos de una misma especie.

Codominancia: el individuo expresa simultáneamente los genes de ambos padres.

Tipos de moléculas.

Clase I (CMH-I): presentan antígenos citoplasmáticos o endógenos a las células T-CD8. (Citotóxicas)

Clase II (CMH-II): presentan antígenos intra vesiculares o exógenos a las células T-CD4. (Ayudadores)

Existe una región denominada CMH-III (entre CMH-I y CMH-II) y codifica para moléculas que participan en la respuesta inmune pero no tiene las características del CMH.

Estructura.

CMH-I: constituida por una cadena polipectídica, tiene una hendidura donde se aloja el péptido antígeno que se va a presentar.

CMH-II: integrada por dos cadenas polipetídicas, entre ellas dos se encuentra el sitio de unión del antígeno.

Péptido antigénico: debe ser reducido por la célula a pequeños péptidos, porque los sitios de unión en el CMH y el linfocito T, solo pueden alojar moléculas con un tamaño menor a 25 aminoácidos.

Unión molecular y presentación.

CMH-I: se forma en el retículo endoplásmico, los péptidos TAP 1 y TAP 2 forman un canal por donde pasa el péptido antigénico del citoplasma al retículo endoplásmico y se una al CMH-I. Este complejo sale en una vesícula y es exocitado, ya en la membrana se unen al receptor TCD-8 y así se hace la presentación.

Si el péptido presentado es una molécula propia, el linfocito no responde, pero si es extraño, se transmiten señales a través de moléculas coestimuladoras que activan a TCD-8, que mediante enzimas citolíticas y la inducción de apoptosis, destruye a la célula presentadora, portadora de antígenos endógenos.

CMH-II: se sintetiza en el retículo endoplásmico, y tiene una molécula que protege el sitio que ocupará el antígeno, sale del retículo hacia endosomas donde se encuentra con el antígeno, allí se unen y emergen a la superficie donde es presentado al linfocito TCD-4.

Si la molécula presentada es extraña, el linfocito ayudador se activa y secreta citosinas que activan la célula presentadora y células circundantes, también la producción de anticuerpos.

En todos los casos existe una regulación que al finalizar el estímulo antigénico: frena la respuesta, induce apoptosis de células activadas, inhibe la inflamación e inicia la reparación.

PRESENTACIÓN DE ANTIGENO A CÉLULAS T: DIFERENTES VÍAS DE PROCESAMIENTO PARA MOLÉCULAS DE CLASE I Y CLASE II DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD.

Las células T solo reconoces epítopos antigénicos en forma de péptidos unidos a moléculas del MHC. La función de las moléculas de clase I y II es unirse a péptidos antigénicos y hacerlos reconocibles por las células T. Los antígenos presentados por clase I interaccionan con células TCD8 y los de clase II activan células TCD4. Clase II solo expresa en células especializadas en presentación de antígenos y la mayor parte de las células expresan Clase I. Ambas clases comparten características estructurales fundamentales para la presentación de antígenos, como la cavidad de unión de péptido.

Existen especializaciones de la molécula basadas en la procedencia del antígeno, antígenos exógenos solubles entran a la célula por endocitosis, se procesan intracelularmente y son presentados por moléculas de clase II. Las moléculas de clase I no entran en contacto con los péptidos procedentes de estos antígenos. Esta especialización diferencial de las moléculas de clase I y II, es independiente del péptido que presentan, en cambio, de las vías de entrada y degradación intra celular usadas por cada antígeno así como la vía de transporte a la membrana.

Hay dos vías de procesamiento de antígeno: una endógena para antígenos sintetizados en la propia célula y utiliza moléculas de clase I, y la vía exógena para antígenos solubles o sólidos externos a la célula, captados por endocitosis y presentados por moléculas de clase II.

LA VÍA ENDÓGENA DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ENTÍGENO POR MOLÉCULAS DE CLASE I

Las moléculas de MHC de clase I están especializadas en la presentación de péptidos procedentes de proteínas víricas, citosólicas, sintetizadas de novo en las células infectadas, salvo excepciones, no presentan antígeno exógeno. El requerimiento fundamental para que ocurra la presentación de antígeno por clase I es que el antígeno se localice en el citosol y no que sea sintetizado en la célula presentadora. Es necesaria la síntesis de novo y la salida de nuevas moléculas de clase I del retículo endoplásmico hacia la superficie celular para que exista una presentación eficiente del antígeno. Los fragmentos peptídicos de la degradación del antígeno citoplásmico deben ir al retículo endoplásmico y unirse a moléculas de clase I de nueva síntesis, el complejo MHC/péptido después iría a la superficie celular.

Papel del péptido en la estabilización de las moléculas de clase I.

La detección de péptido en la cavidad presentadora de las moléculas de clase I cristalizadas, sugirió que los péptidos podrían desempeñar un papel importante en el ensamblaje de estas moléculas. La disponibilidad de péptido está relacionada con la capacidad de la cadena ligera y pesada de ensamblarse correctamente, estabilizarse y trasladarse a la superficie celular. El papel del péptido es crucial para la estabilidad estructural de las moléculas de clase I y para su total capacidad funcional.

Transporte de péptidos.

Es probable que la mayoría de las moléculas que llegan a la superficie contengan péptido en su cavidad presentadora. La unión de péptidos inmunogénicos a las moléculas de clase I tiene lugar en el retículo endoplásmico y allí ocurre su degradación si son de superficie, estos péptidos se unen a las moléculas de clase I allí mismo.  Sin embargo gran parte de los péptidos que se unen a clase I proceden de proteínas citoplásmicas que se degradan en el citosol. Es necesario un sistema activo de transporte de péptido del citoplasma al RE.

Existen genes localizados en el MHC que codifican proteínas de tamaño, secuencia y estructura similares a una familia de proteínas transportadoras de toda clase de moléculas o fragmentos peptídicos a través de membranas plasmáticas; estas serían responsables del transporte de péptidos inmunogénicos procedentes de la degradación de proteínas citoplásmicas al RE.

La vía endógena de procesamiento de antígeno para presentación a células T restringidas por clase I consistiría en: proteólisis del antígeno en el citoplasma (o RE), transporte de péptidos al RE por medio de proteínas especializadas, unión de péptidos a moléculas clase I en RE, formación de complejo clase/péptido, transporte a la superficie de la célula donde son reconocidos por los receptores específicos de las células T.

LA VÍA EXÓGENA DE PROCESAMIENTO DE ANTÍGENO.

La vía endocítica.

Los antígenos exógenos solubles o sólidos entran a la célula por endocitosis, hay dos tipos: pinocitosis que es la ingestión de partículas solubles y fluidos, y la fagocitosis, captación de restos celulares y microorganismos. Ambos forman vesículas que van a los endosomas tempranos que contienen proteasas para la degradación del antígeno exógeno. Luego va a los lisosomas, que son vesículas de alto poder degradativo (enzimas proteolíticas).

Los antígenos exógenos captados por endocitosis por la célula no pueden ser presentados por moléculas de clase I ya que estas no interaccionan con ningún compartimiento endocítico en su camino hacia la superficie celular. En cambio, el transporte a la superficie de las moléculas de clase II para por un compartimiento de la vía endocítica, pero no se reciclan; se cree que la unión de MHC de clase II con el antígeno procesado podría tener lugar durante el trayecto a la superficie dentro del compartimiento endocítico, de esta manera se protege de la degradación total en aminoácidos.

Papel de la cadena invariante.

La asociación de la cadena invariante (li) con las moléculas de clase II en RE ha llevado a pensar que esta proteína determina el comportamiento diferencial de ambas moléculas. La cadena invariante se expresa en todas las células positivas para clase II y el interferón gama induce la expresión de ambas moléculas. Las moléculas de clase I llegan del RE a la superficie rápidamente a través del aparato de Golgi y las moléculas de clase II-cadena invariante tarda 1-3 horas en llegar a un compartimiento post-Golgi; la disociación de la cadena invariante-Clase II se produce en ese compartimiento al igual que la degradación de la cadena invariante. La mayoría de las moléculas clase II en la superficie no están asociadas a li.

El papel de la cadena invariante podría ser el bloqueo del sitio de unión a péptido y su disociación de la molécula de clase II en un compartimiento de la vía endocítica y esto haría posible la formación de complejos clase II-péptidos, favoreciendo la especialización de clase II para la presentación de antígeno exógeno.

Papel del péptido en la estabilización de las moléculas de clase II.

Los péptidos unidos a las moléculas de clase II para su presentación a células T podrían tener un papel en la estabilización de estas moléculas. Se ha demostrado que: los antigénicos presentados por clase II tienen un papel en la determinación de su estructura; la estructura final y la expresión en superficie de clase II está determinada por la unión de péptido en un compartimiento post-RE a pH bajo; la neutralización posterior favorece aún más la estabilización de la molécula; y que los péptidos no saturan el pool de clase II permitiendo la expresión de moléculas vacías en la superficie. La unión de péptido es necesaria para que clase II alcance un estado compacto de alta estabilidad resistente a la disociación.

La vía exógena de procesamiento de antígeno para clase II, requiere entrada del antígeno por vía endocítica y degradación a pH bajo en un compartimiento intracelular que coincide en algún momento con la vía de exocitosis de las moléculas de clase II; la unión de péptido estabiliza estructuralmente la molécula de clase II y favorece su transporte a la superficie donde puede ser reconocida por células T específicas.

¿SE TRATA DE DOS VÍAS MUTUAMENTE EXCLUYENTES?

Las moléculas de clase I no presentan antígeno exógeno, se cree que solo ocurre in vitro. Se han publicado casos de antígenos endógenos presentados por clase II, algunos de estos se refieren a antígenos de superficie.

Algunos autores sugieren que péptidos procedentes de determinados antígenos endógenos se pueden unir a clase II en RE y seguir una vía de presentación similar a la de clase I.

CONCLUSIONES.

Se relaciona la presentación de antígeno con la estructura, ensamblaje, transporte y expresión en superficie de las moléculas de MHC de clase I y II. La principal función de estas es la presentación de antígeno, y la especialización de ambas se basa en las diferencias de sus vías de exocitosis. Diferencias dadas por la asociación de clase II con la cadena invariante que desvía el transporte hacia la superficie a un compartimiento de la vía endocítica.

CITOCINAS

Proteínas de bajo peso molecular secretadas por células de inmunidad innata y adaptativa, actúan mediando interacciones complejas entre células linfocíticas, inflamatorias y hematopoyéticas. Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos, diferentes citocinas estimulan diferentes respuestas.

Nomenclatura:

Citocinas producidas por fagocitos mononucleares: monocinas

Sintetizadas por linfocitos: linfocinas

Sintetizadas por leucocitos y otras células: interleucinas

Propiedades generales de citocinas:

Las citocinas no se almacenan como moléculas preformadas, su síntesis inicia por transcripción genética como consecuencia de activación celular, ya  sintetizadas se secretan dando lugar a estallido de liberación.

Acciones de citocinas:

Pleiotropicas (capacidad de actuar sobre diferentes tipos de células)

Redundantes (múltiples citocinas tienen mismos efectos funcionales), debido a esta redundancia los antagonistas contra una única citocina pueden no tener consecuencias funcionales, otras citocinas pueden compensarlas.

Sinergia: dos o más citocinas tienen efectos superiores a la suma de sus efectos individuales.

Antagonismo: citocina inhibe acción de otra.

Acción de citocinas pueden ser locales o sistémicas:

Autocrina (en la misma célula que secreta la citocina)

Paracrina (en célula próxima)

Endocrina (citocina entra a  circulación y actúan a distancia de punto de producción).

Las citocinas inician acciones uniéndose a receptores de membrana específicos en células diana, tienen afinidad con constantes de disociación (valores Kd), solo son necesarias pequeñas cantidades de citocina para ocupar receptores y producir efecto biológico.

Las señales externas regulan expresión de receptores de citoquinas, regula la capacidad de respuesta de las células diana:

Mantenimiento de la especificidad de respuesta inmune

Amplificación positiva

Retroalimentación negativa

Las respuestas celulares a la mayoría de citocinas consisten en cambio de expresión genética en células diana, expresión de nuevas funciones y/o proliferación celular, excepto quimioquinas.

Las respuestas celulares a citocinas están reguladas estrechamente y hay mecanismos inhibidores de retroalimentación para inactivar respuestas.

Categorías funcionales de citocinas.

Tres categorías- acciones biológicas:

1. Mediadores y reguladores de inmunidad innata:

TNF, IL-1, IL-12, IFN-y.

Origen celular: macrófagos- linfocitos NK

Función fisiológica: mediador inflamación, local - sistémica.

Estímulos: LPS (endotoxina), peptidoglucanos bacterianos, ARN vírico, citocinas derivadas de linfocitos T (IFN-y).

Cantidades sintetizadas: pueden ser elevadas, detectadas en suero.

Efectos locales y/o sistémicos.

Función en enfermedades sistémicas (shock séptico).

Inhibidores: corticoesteroides.

2. Mediadores y reguladores de inmunidad adaptativa:

IL-2, IL-4, IL-5, IFN-y.

Origen celular: linfocitos T.

Función fisiológica: regulación crecimiento y diferenciación linfocitos, activación células efectoras (macrófagos, eosinofilos, mastocitos).

Estímulos: antígenos proteínicos.

Cantidades sintetizadas: Bajas, no detectables en suero.

Efectos solo locales.

Funciones en enfermedades locales.

Inhibidores: ciclosporina.

3. Estimuladores de hematopoyesis: sintetizados por células del estroma de medula ósea, leucocitos y otras células, estimulan crecimiento y diferenciación células inmaduras.

Receptores de citocinas y transducción de señales.

Los receptores están formados por proteínas transmembranarias cuyas porciones extracelulares responsables de unión de citocinas y  porciones citoplasmicas responsables del inicio de vías de transducción de señales intracelulares, activadas por agrupamiento de receptores inducidos por  ligando, aproxima porciones citoplasmicas de dos o mas moléculas de receptores, en un proceso análogo a transducción de señales por los receptores del antígeno de linfocitos T- B.

Clasificacion de receptores de citocinas:

Receptores de citocina de tipo l o de hemopoyetina:

Contienen dominios de cisteínas y secuencia  WSXWS (triptófano- serina- X (aminoácido)- triptófano- serina.

Se unen a citocinas plegadas en 4 cadenas helicoidales a.

Usan vía JAK/STAT (inducen nueva transcripción genética)

Citocinas que lo emplean:

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9; IL-11, IL-12, IL-15, IL GM-CSF.

Receptores de citocinas tipo ll:

También poseen 2 dominios extracelulares con cisteína.

No WSXWS

Usan vía JAK/STAT

Usados por: interferones tipo 1 y 2, IL-10, IL-20, IL-24.

Receptores de familia IL-1:

Secuencia citosolica conservada TIR/IRAK

Empleados por: IL-1, IL-18.

Activan vías de transducción de señales similares, inducen transcripción genética.

Receptores de TNF:

Dominios extracelulares trimericos en cisteína conservada, inducen apoptosis o estimulan expresión genética.

Receptores con siete hélices-a transmembranarias:

Dominios transmembranarias en serpentina y receptores acoplados a proteína G.

Citocinas que median y regulan inmunidad innata.

El TNF el principal mediador de respuesta inflamatoria aguda frente a bacterias grampositivas y otros microorganismos infecciosos, responsable de muchas  complicaciones sistémicas de infecciones graves.

El principal origen celular de TNF son fagocitos mononucleares activados, linfocitos T, NK y mastocitos.

El TNF induce células endoteliales vasculares a expresar moléculas de adhesión de superficie endotelial para leucocitos (neutrófilos, monocitos y linfocitos). Actúa sobre fagocitos mononucleares para estimular IL-1.

Interleucina 1

Principal función de IL-1 similar a TNF, actuar como mediador de  respuesta inmunitaria del huésped frente a infecciones y otros estímulos.

Actúa junto con TNF en inmunidad innata e inflamación.

Efectos biológicos dependen de cantidad de citocinas sintetizadas:

Concentraciones bajas: mediador inflamación local.

Concentraciones mayores: en torrente sanguíneo, efectos endocrinos, fiebre, proteínas plasmáticas fase aguda, producción neutrófilos, plaquetas por medula ósea.

CITOCINA	CELULA ORIGEN	DIANAS Y EFECTOS
TNF	Macrófagos, linfocitos T	Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación) Neutrófilos: activación Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis proteínas fase aguda. Musculo: catabolismo. Apoptosis.
IL-1	Macrófagos, células endoteliales y epiteliales	Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación) Neutrófilos: activación Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis proteínas fase aguda.
IL-12	Macrófagos, células dendríticas	Linfocitos T- NK: síntesis de IFN-y aumento  actividad citotoxica
IL-10	Macrófagos, linfocitos T	Macrófagos, células dendríticas: inhibe síntesis de IL-12 y expresión de coestimuladores.
IL-6	Macrófagos, células endoteliales, linfocitos T	Hígado: síntesis de proteína fase aguda. Linfocitos B: proliferación  linfocitos productores   de anticuerpos.
IL-15	Macrófagos, otras células.	Linfocitos NK: proliferación. Linfocitos T: proliferación (linfocitos CD8  memoria)
IL-18	Macrófagos	Linfocitos NK- Linfocitos T: síntesis de IFN-y.
IL-23	Macrófagos y células   dendríticas	Linfocitos T: mantenimiento de LT productores de IL-17
IL-27	Macrófagos y células   dendríticas	Linfocitos T: inhibición de LTH1 NK: síntesis de IFN-y

Explicación de  efectos similares entre IL 1 y TNF son los receptores de ambas traducen señales por proteínas homologas y activan mismos factores de transcripción, pero IL-1 no induce apoptosis, entre otras diferencias.

Interleucinas 2.

Importante mediador de respuesta inmunitaria innata temprana frente a microorganismos intracelulares, inductor fundamental de inmunidad celular.

Acción biológica

Actúa sobre linfocitos T y NK, estimula producción de IFN-y y actividad citotoxica, actúan juntas para erradicar los microorganismos intracelulares

Interferón de tipo 1

Extensa familia de citocinas relacionadas estructuralmente, media respuesta inmunitaria innata temprana frente a infecciones víricas.

Acciones biológicas.

Protegen frente a infecciones víricas y favorecen inmunidad celular frente a  microorganismos intracelulares.

Se unen a receptores de células no infectadas, activan vías de transducción de señales JackSTAT, inducen expresión de genes cuyos productos intervienen con replicación vírica.

Se unen a receptores sobre células infectadas, inducen expresión de genes cuyos productos aumentan susceptibilidad de célula a muerte mediada por LCT.

Interleucina-10

Inhibidor de macrófagos y células dendríticas activadas, participa en control de reacciones inmunitarias innatas e inmunidad celular.

Inhibe muchas funciones de macrófagos activados.

Inhibe síntesis de IL-12 por macrófagos y células dendríticas activadas.

Citocinas que median y regulan la inmunidad adaptativa.

Las citocinas median proliferación y diferenciación  de linfocitos después del reconocimiento de antígeno en fase de activación de  respuestas inmunitarias adaptativas, median activación de células efectoras especializadas en fase efectora de inmunidad adaptativa.

CITOCINAS	ORIGEN CELULAR	DIANA- EFECTOS BIOLOGICOS
IL-2	Linfocitos T	LT: proliferación, aumento síntesis de citocinas, potencia apoptosis, desarrollo linfocitos T reguladores. L NK: proliferación, activación Linfocitos B: proliferación, síntesis de anticuerpos.
IL-4	Linfocitos T CD4, mastocitos.	Linfocitos B: cambio isotipo a IgE. Linfocitos T: proliferación. Macrófagos: inhibición de activación mediada por IFN-y. Mastocitos: proliferación.
IL-5	Linfocitos T CD4	Eosinofilos: activación-producción.
IFN-y	Linfocitos T CD8- NK	Macrófagos: activación. Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG. Diversas células.
Factor de crecimiento transformador.	Linfocitos T, macrófagos, otras células	Linfocitos T: inhibición  proliferación en funciones efectoras. Linfocitos B: inhibición proliferación- síntesis de IgA Macrófagos: inhibe  activación. Fibroblastos: aumento  síntesis de colágeno
Linfotoxina	Linfocitos T	Atracción y activación  neutrófilos. Organogenia linfática.
IL-13	Linfocitos T CD4, NK, mastocitos	Linfocito B: cambio de isotipo a IgE. Células epiteliales: aumento producción de moco. Fibroblastos -macrófagos: aumento síntesis colágeno.
IL-17	Linfocitos T	Células epiteliales y macrófagos: aumento  síntesis quimiocinas. Células epiteliales: síntesis de GM-CSF (factor estimulador de  colonias de granulocitos y macrófagos)y G-CSF (factor estimulador de  colonias de neutrófilos)

Citocinas que estimulan la hematopoyesis

CITOCINA	CELULA ORIGEN	DIANAS	POBLACIONES CELULARES INDUCIDAS
Factores de  células progenitoras	Células del estroma medula ósea	Progenitoras pluripotenciales	Todas
IL-7	Fibroblastos, células de estroma medula ósea	Progenitores linfociticos inmaduros	Linfocitos B y T
IL-3	Linfocitos T	Progenitores inmaduros	Todos
GM-CSF (factor estimulador de  colonias de granulocitos y macrófagos)	Linfocitos T, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos.	Progenitores inmaduros y comprometidos, macrófagos inmaduros.	Granulocitos y monocitos, actividad de macrófagos.
factor estimulador de  colonias de monocitos	Macrófagos, células endoteliales, células de medula óseas, fibroblastos.	Progenitores comprometidos	Monocitos
Factor estimulador de  colonias de neutrófilos.	Macrófagos, fibroblastos, células endoteliales	Progenitores comprometidos	Granulocitos

BIBLIOGRAFÍA.

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Abbas, A. Lichtman, A. Pillai, S. Inmunología celular y molecular. Sexta edición. ELSEVIER.

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